Содержание
К амилоидозу у детей относятся многочисленные состояния разной этиологии, объединяемые внеклеточным отложением белковоподобной субстанции, приобретающей при окраске конго-рот зеленую окраску, определяемую при изучении в поляризующем микроскопе. Скопления амилоидных масс при световой микроскопии производят впечатление гомогенных, но при изучении под электронным микроскопом в них обнаруживаются фибриллы шириной 10-15 нм. При проведении рентгенокристаллографии у фибрилл выявляется бета-складчатая структура. Амилоидные массы сдавливают и разрушают окружающие ткани.
Этиология и патогенез
Понимание необходимости глубокого изучения заболевания и его сложности возникло с сознанием его гетерогенности и изучением природы некоторых амилоидных фибрилл. Каждый тип амилоидных масс у человека и экспериментальных животных состоит из двух компонентов. Один из них, Р-компонент, обнаруживают во всех типах амилоида, несмотря на то что он составляет примерно 5% от всех депозитов. Он образуется из сывороточного компонента с относительной молекулярной массой (ОММ) 220 000, представляющего собой глобулин, состоящий из 10 идентичных субъединиц. По своей структуре, а возможно и функции, он близок к С-реактивному белку. Его выявляют во всех типах амилоида, но его роль в патогенезе не ясна, хотя вероятно, что он может служить каркасом для отложения фибрилл. Основным компонентом во всех скоплениях амилоида, на долю которого приходится 70-90% массы, служит фибрилла шириной 10-15 нм. Разные белковые субъединицы фибрилл в разных типах амилоида обусловливают особенности каждого из них. Несмотря на биохимические различия, умеренно отражающиеся в способности к окрашиванию, ультраструктурные характеристики разных типов фибрилл идентичны.
Поскольку природа ассоциированных заболеваний различается в зависимости от структуры амилоидных белковых субъединиц, необходимо рассмотреть патогенез основных типов амилоидоза индивидуально. Некоторые исследователи в основе патогенеза видят дисфункцию иммунной системы, другие все его типы рассматривают как результат первичной гиперпродукции нормального, а иногда, возможно, и необычного амилоидогенного белка. Гиперпродукция, однако, не служит достаточным объяснением, так как только часть больных, у которых этот белок продуцируется в избыточном количестве, заболевают амилоидозом. Другие факторы, связанные с ответом организма хозяина и выработкой предшественников фибрилл, могут играть роль. Однако современные данные подтверждают концепцию выработки предшественников фибрилл только для тех типов амилоида, в которых присутствует легкая цепь и АА-протеин.
В амилоиде типа АА выявляется белок АА с ОММ 8000, который, как полагают, образуется путем протеолиза из предшественника с ОММ 12 000, обозначаемый как SAA. Его молекула с неизвестной функцией находится в плазме в комплексе с другими белками, преимущественно липопротеидами высокой плотности. В строении SAA и АА выявлен незначительный полиморфизм, однако этот факт представляется малозначительным для объяснения различий в подверженности амилоидозу. Следовательно, подверженность амилоидозу у некоторых лиц объясняют различиями в выработке предшественника или фибрилл. Определение сывороточного SAA не имеет диагностической ценности, так как он ведет себя как острофазовый реактант.
Фибриллы AL состоят из фрагментов легких цепей или иногда целиком из них. Поскольку амилоидные фибриллы могут in vitro вырабатываться путем протеолиза определенных легких цепей, представляется вероятным, что разрушение последних in vivo ответственно за формирование скоплений AL-амилоида. Некоторые легкие цепи представляются более амилоидогенными, нежели другие. Вероятно, что протеолиз растворимого предшественника может затрагивать такие белки, как преальбумины, при некоторых семейных формах амилоидоза, пептидные гормоны при эндокринных типах, протеины с бета-структурой при некоторых других вариантах.
Даже несмотря на то что предшественники амилоида, очевидно, играют роль в его отложении, после образования фибрилл они устойчивы к фагоцитозу и протеолитическому воздействию. В организме существуют ограниченные механизмы, направленные на удаление этих депозитов, что имеет существенное значение в неуклонном прогрессировании заболевания.
Частота
Амилоидоз — редкое заболевание. Наиболее частый тип его у взрослых — это AL (первичный), выявляемый при миеломе и связанной с ней дискразией плазматических клеток; эти заболевания крайне редко встречаются у детей. К заболеваниям, при которых повышается выработка АА-амилоида (вторично) у детей, относятся ревматоидный артрит, региональный илеит, муковисцидоз и в редких случаях хронические нагноительные процессы. У детей в США с ювенильным ревматоидным артритом частота амилоидоза низка, в силу непонятных причин его частота заметно выше в определенных европейских странах. Ограниченный илеит чаще осложняется амилоидозом, чем язвенный колит. Амилоидоз у детей редко связан с болезнью Ходжкина, почечной карциномой или хроническими нагноительными процессами. У взрослых молодого возраста он сопровождает гнойные осложнения, возникающие на фоне злоупотребления наркотиками. В развивающихся странах вторичный амилоидоз служит результатом таких эндемических инфекционных заболеваний, как лепра и малярия.
Некоторые редкие семейные формы амилоидоза, особенно связанные с семейной средиземноморской лихорадкой (чаще всего среди евреев-сефардов) и португальским типом, могут встречаться у детей. Локализованные его формы, например, кожный, у детей встречаются редко.
Клинические проявления амилоидоза у детей
Признаки при всех типах амилоидоза обусловлены инфильтрацией тканей в разной степени амилоидными массами. Симптоматика зависит от вовлеченных в процесс тканей. Амилоидоз печени, почек и сердца чаще всего приводит к таким функциональным нарушениям, которые заканчиваются смертью. При некоторых локализованных формах амилоидоза, например, при кожном, заболевание остается ограниченным; в других случаях оно имеет тенденцию к прогрессированию, и даже при коррекции лежащего в основе заболевания заметная регрессия наступает редко. Исключение составляет семейная средиземноморская лихорадка, при которой улучшение состояния в отношении амилоидоза наступает после лечения колхицином.
Вторичный (АА) амилоидоз развивается при тяжело и длительно протекающих заболеваниях; иногда, однако, амилоидные массы быстро появляются на фоне умеренного заболевания. Вторичный амилоидоз развивается преимущественно в почках, селезенке, печени, надпочечниках, редко в сердце, скелетной мускулатуре и желудочно-кишечном тракте. Поскольку в почках амилоид первично откладывается в клубочках, к основным проявлениям заболевания относятся протеин-, гипостен- и гематурия; по мере прогрессирования заболевания развивается нефротический синдром и в крайних случаях почечная недостаточность, что при отсутствии лечения приводит к смерти. Частым осложнением служит тромбоз почечных вен, гипертензия развивается редко.
Увеличение печени и селезенки может быть выраженным, но обычно проходит незамеченным или сопровождается лишь чувством дискомфорта в брюшной полости, так как функция печени заметно не нарушается. Результаты печеночных проб могут быть изменены минимально, что сопровождается повышением уровня печеночной щелочной фосфатазы и задержкой бромсульфалеина, с повышением активности трансаминаз или без него.
У детей редко выявляют AL-амилоид как идиопатический (первичный), так и связанный с миеломой, макроглобулинемией или другими плазмоцитарными или лимфоцитарными неоплазмами. В дополнение к появлению амилоидного инфильтрата в печени, селезенке, почках (вторичный амилоидоз) амилоид с легкими цепями инфильтрирует язык, сердце, скелетные мышцы, подкожные ткани, связки, кожу, желудочно-кишечный тракт. Соответственно появляются макроглоссия, синдром карпального канала, периферическая невропатия, аритмия и сердечная недостаточность, пурпура, подкожные инфильтраты, желудочно-кишечные кровотечения, мальабсорбция.
Существует много семейных форм амилоидоза, каждая из которых отличается клинически и иногда уникальным географическим распространением. Вследствие их разнообразия и редкости для получения полного клинического описания рекомендуем обзор Andrade с соавт. (1970).
Пожалуй, к наиболее частым и распространенным семейным типам амилоидоза относится связанный с семейной средиземноморской лихорадкой (ССЛ), встречающейся у евреев-сефардов и других определенных этнических групп Среднего Востока. Он проявляется повторными приступами лихорадки с нерегулярными интервалами, сопровождающейся болями в животе, груди и суставах. У большинства больных симптомы появляются в возрасте 5-15 лет. Амилоидоз, напоминающий тип АА по клиническим признакам, не связан с частотой или силой приступов. У некоторых больных выявляют дефицит ингибитора С5а, что может играть роль в патогенезе воспалительных процессов.
Независимое наследование ССЛ и амилоидоза предполагается на основании некоторых больных и членов семей, в которых амилоидоз был первым или единственным клиническим проявлением синдрома, и на основании отсутствия у армян амилоидоза при ССЛ. Последняя наследуется по аутосомно- рецессивному типу, в то время как семейные формы амилоидоза чаще наследуются по аутосомно-доминантному типу.
Диагноз ССЛ основывается на типичных клинических проявлениях. Амилоидоз при ССЛ уникален в том смысле, что его появление и развитие могут быть приостановлены, и массы амилоида могут регрессировать после лечения колхицином в дозе 0,6 мг 2-3 раза в день; при этом урежаются лихорадочные приступы. Поскольку колхицин может вызывать хромосомные нарушения и азооспермию, его следует использовать с осторожностью у детей и взрослых репродуктивного возраста. В настоящее время, однако, не выявлено патологии плода при его назначении беременной.
Диагноз
Амилоидоз может быть заподозрен по клиническим признакам, но для подтверждения диагноза необходимо гистологическое исследование с соответствующей окраской тканей. В идеале биоптат следует получать из вовлеченного в процесс органа, но если это нецелесообразно, то можно получать ткань из десны или прямой кишки, что в 90% случаев обеспечивает положительный результат даже при отсутствии клинических признаков вовлечения их в процесс. Однако положительные результаты биопсии прямой кишки не обязательно доказывают тот факт, что дисфункция почек или печени обусловлена амилоидозом; у больного может быть другое, вызывающее амилоидоз заболевание.
При дифференциальной диагностике следует исключить другие причины нефротического синдрома, если преобладает заболевание почек, гепатоспленомегалии при заболевании печени.
Лечение
За исключением амилоидоза, связанного с ССЛ, эффективное лечение отсутствует, так как амилоид устойчив к резорбции. Однако коррекция основного заболевания может приостановить прогрессирование, а возможно, и привести к спонтанной резорбции. При типе АА эффективным может быть удаление септического очага. Колхицин может предотвратить, приостановить, а иногда даже вызвать регрессию отложения амилоида при ССЛ, но не при других типах амилоидоза. В настоящее время изучается возможность применения диметилсульфоксида. При амилоидозе, обусловленном миеломой, и первичном амилоидозе больных лечат химиопрепаратами, чаще всего мелфаланом или циклофосфаном в режиме, аналогичном таковому при миеломе. Проявления со стороны почек могут купироваться диализом, а при необходимости путем трансплантации, по эффективности не уступающей при других вариантах почечной недостаточности. Амилоидоз трансплантата наступает через 5-10 лет.
Прогноз
При неэффективности лечения системные формы амилоидоза имеют тенденцию к прогрессированию и приводят к смерти в течение 1-5 лет чаще от почечной недостаточности или сепсиса. Течение процесса может быть замедлено проведением диализа или трансплантацией.