Содержание
Отравление парацетамолом крайне актуальный вопрос, поскольку этот препарат относится в настоящее время к наиболее широко используемым анальгетическим и противовоспалительным средствам, что отчасти связано с выявлением связи между синдромом Рея и салицилатами. Следовательно, парацетамол более доступен при случайном или преднамеренном употреблении детьми младшего возраста и подростками в домашних условиях. Существуют значительные различия в степени токсичности у детей в возрасте до 6 лет и более старших.
Патофизиология отравления парацетамолом
Парацематол вначале метаболизируется в сульфат или глюкуронид (94%), причем переход сульфатного в глюкуронидный путь метаболизма в возрасте 9—12 лет совпадает с изменением степени токсичности препарата для детей этого возраста. Небольшие его количества выводятся в неизмененном виде, а остальные, примерно 4 %, метаболизируются цитохромом Р-450 и глутатионом в конъюгат меркаптуровой кислоты. Последний путь и обеспечивает токсичность препарата; при уменьшении печеночных запасов глутатиона до количества менее 70 % от нормы, высокореактивные промежуточные метаболиты связываются с макромолекулами печени и повреждают клетки.
Несмотря на то что пик препарата в плазме при неизмененной функции печени достигается через 1—2 ч, его уровень, измеренный ранее чем через 4 ч, не может быть использован для определения степени передозировки. При предшествующем заболевании печени или измерении периода полувыведения после начала гепатотоксического действия период полувыведения может удлиняться до 4 и более. Поскольку период полувыведения первично отражает функционирование сульфатных и глюкуронидных путей метаболизма, а не уровень токсических метаболитов, он не связан со степенью токсичности. Объем распределения составляет примерно 1 л/кг и не изменяется в зависимости от количества абсорбированного препарата в отличие от салицилатов.
Клинические и лабораторные признаки
У нелеченых больных с передозировкой препарата различают четыре стадии интоксикации. Без анамнестических данных и отсутствия подозрения на отравление педиатр может не распознать его. При указании на употребление парацетамола необходимо измерить его уровень в плазме через 4 ч и более после приема. Интерпретация полученных результатов должна основываться на сравнении с данными номограммы, при этом можно определить необходимость проведения антидотной терапии. Ежедневно у всех больных, у которых уровень препарата соответствовал токсическому диапазону, следует определять уровни АлАТ, АсАТ, билирубина и протромбиновое время.
Лечение
Наиболее эффективным методом лечения больных, у которых в плазме отмечен потенциально токсичный уровень парацетамола, служит введение N-ацетилцистеина (мукомист) в первые 16 ч после приема препарата. Мукомист следует назначать в течение 24 ч после отравления в начальной нагрузочной дозе 140 мг/кг. В дальнейшем дозу 70 мг/кг вводят через 4 ч (всего 17 дополнительных доз в течение 3 дней) в 5 % концентрации. В таком виде препарат может быть принят больным или его инстиллируют в желудок или двенадцатиперстную кишку через желудочный зонд. Внутривенно мукомист не вводят, так как отсутствуют его апробированные апирогенные формы. Кроме того, частота гепатотоксичности существенно выше при внутривенном введении ацетилцистеина (58%), чем при его приеме внутрь (29%). Цистамин и метионин при этом отравлении не используются.
Прогноз
У детей в возрасте младше 6 лет выраженная интоксикация не развивается даже после употребления сравнительно больших доз парацетамола. Так, у 55 из 147 пострадавших в плазме отмечали потенциально токсический уровень препарата, но только у трех из них пик АлАТ превышал 1000 ЕД/л, что рассматривается как токсический ответ. В двух других сериях обследований, в которые вошли 2787 пострадавших, ни у одного не отмечалось токсического уровня препарата в плазме и только 35 из них были госпитализированы. Тем не менее у детей с передозировкой препарата необходимо определять его уровень в крови с целью начала лечения соответствующим антидотом. У подростков чаще (23,2 %) повышен его уровень в плазме, чем у детей младшего возраста. У 29 % с токсическим уровнем АлАТ превышала 1000 ЕД/л. Даже после развития выраженной симптоматики гепатотоксичности уровень смертности не превышает 0,5%. При катамнестическом наблюдении в течение 3—12 мес последствий не отмечено.