Содержание
Частота отравления салицилатов значительно уменьшилась после увеличения использования парацетамола. Их токсичность должна приниматься во внимание как при лечении ими, так и при их передозировке.
Патофармакология отравления салицилатами
Понимание фармакокинетики салицилатов позволяет оценить их уровень в плазме и другие лабораторные показатели. Обычно время их полувыведения составляет 1-2 ч. Оно может увеличиваться до 25-30 ч при кислой реакции мочи и ограниченной экскреции ионов. В норме объем распределения салицилатов составляет 0,15 л/кг, но при выраженной токсичности он может достигать 0,3-0,4 л/кг, так как происходит насыщение транспортных белков, и препарат распределяется в ЦНС и других органах. При хронической интоксикации метаболизм салицилатов играет незначительную роль, экскреция с мочой становится минимальной и последующие дозы добавляются к уже аккумулированному его количеству.
Ионизация салицилатов связана с их абсорбцией и экскрецией. В щелочной среде (например, при pH мочи 7) эта слабая кислота (pH примерно 3) в основном находится в ионизированном состоянии. Таким образом, она не проходит очень легко через мембраны клеток и остается в клубочковом фильтрате, что дает ей возможность экскретироваться. При кислой pH мочи количество ионизированного препарата уменьшается, усиливается реабсорбдия из клубочкового фильтрата, уменьшается экскреция. Лечение, направленное на изменение pH мочи, таким образом, влияет на выведение салицилатов. При некоторых обстоятельствах больные с различными заболеваниями (например, при ювенильном ревматоидном артрите), адекватно реагирующие на ацетилсалициловую кислоту, сталкиваются с проблемами после изменений в диете. Введение в нее апельсинового сока, например, способствует увеличению экскреции и уменьшению в плазме уровня салицилатов, что может вызвать обострение основного заболевания. Напротив, большое количество клюквенного сока сопровождается подкислением мочи, уменьшением экскреции салицилатов и повышением в плазме их уровня до токсических значений.
Клинические проявления
У детей младшего возраста могут быть лишь признаки дегидратации и гиперпноэ. Может повыситься температура тела, что обусловливает назначение дополнительных доз салицилатов больному и без того уже с интоксикацией ими. У детей старших возрастных групп появляются гиперпноэ, рвота, прогрессирует летаргия при распределении препарата в ЦНС. Рано может начаться звон в ушах и внезапно наступить глухота. У подростков необходимо определить уровень салицилатов для дифференциации гиперпноэ и синдрома гипервентиляции.
Несмотря на то что при употреблении салицилатов происходят большие метаболические изменения, наиболее важные из них легко могут быть суммированы.
Фаза 1
Салицилаты после абсорбции непосредственно стимулируют дыхательный центр. Учащение дыхания сопровождается респираторным алкалозом и облигатной алкалурией, что служит механизмом компенсации. С мочой выводятся вместе с ионами гидрокарбоната ионы натрия и калия. Эта фаза может продолжаться до 12 ч после приема препарата подростком и не определиться у детей младшего возраста.
Фаза 2
При выраженных потерях ионов калия и истощения его запасов в почках происходит их обмен на ионы водорода, в результате чего моча становится относительно кислой. Гипокалиемия первоначально ограничивается тканью почек и не отражается на уровне калия в сыворотке или изменениями на ЭКГ. Эта парадоксальная ацидурия происходит на фоне респираторного алкалоза. При прогрессировании процесса гипокалиемия распространяется на все ткани организма. Эта фаза может начаться в течение нескольких часов после приема препарата у детей младшего возраста и продолжаться в течение 12-24 ч у подростков.
Фаза 3
Выраженная дегидратация, гипокалиемия, прогрессирующее накопление молочной кислоты и других метаболических кислот начинают доминировать над респираторным алкалозом. Учащение дыхания больше связано с ацидозом, чем с первичным стимулированием дыхательного центра. Уровень салицилатов в плазме обычно выше, чем в фазе 1 и 2, поскольку они не могут экскретироваться кислой мочой и продолжается их абсорбция кишечника. Разобщение окислительного фосфорилирования и прочие метаболические процессы в малой степени ответственны за этот феномен. Отмечается тканевый ацидоз, особенно мочи. Эта фаза может начаться через 4—6 ч после приема препарата у детей младших возрастных групп или через 24 ч и более у подростков. Это также свидетельствует о хроническом отравлении салицилатами на фоне лечения ими и дегидратации.
В более тяжелых случаях могут развиться легочный отек или кровоизлияния, хотя и редко. Иногда встречаются гипер- и гипогликемия. Фактически у всех пострадавших отмечается 5-10 % дегидратация и более.
Данные лабораторных исследований
После однократного приема салицилатов их уровень в плазме следует измерить через 6 ч и более и сопоставить их с данными номограммы. Их уровни, измеренные ранее чем через 6 ч, могут не представлять собой пиковый уровень. Данные номограммы не могут быть использованы, если препарат аккумулировался в результате повторных приемов, так как у больных с хронической интоксикацией их уровень может быть очень низким по сравнению с тяжестью их состояния, что связано с 3-4-кратным увеличением объема распределения. При хронической интоксикации уровень может находиться в терапевтическом диапазоне, т. е. 100-200 мл/л.
При отравлении салицилатами, когда требуется госпитализация больного, уровень препарата должен сопоставляться с полулогарифмической зависимостью от времени. Хотя концепция периода полувыведения не совсем корректна применительно к отравлениям салицилатами, вычисление этого показателя, исходя из номограммы, имеет важное значение. Оценивая, уменьшается ли время полувыведения при лечении, можно судить об эффективности его. До тех пор, пока время полувыведения превышает 10-15 ч, лечение не считается оптимальным.
При выраженном отравлении у всех детей необходимо ежечасно определять pH и объем выделяемой мочи. Через равные промежутки времени необходимо измерять pH плазмы; уровень в ней калия и других электролитов важен для определения количества жидкости, необходимой для заместительной терапии; уровень ионов калия в сыворотке ниже, чем в почках. Протромбиновое время должно быть измерено у всех больных с тяжелым отравлением. Измерения уровня газов в артериальной крови и другие вспомогательные лабораторные методы исследования проводят по показаниям. Степень гепатотоксического действия салицилатов в тяжелых случаях отравлений и при хронической интоксикации отражается такими показателями, как уровень АлАТ, АсАТ, билирубина, протромбина. Хлорид железа или фенистике, лишь свидетельствуют о присутствии препарата и не должны использоваться вместо измерения его уровня. Ни один из тестов не позволяет определить негидролизованную ацетилсалициловую кислоту в таблетках или рвотных массах.
Лечение отравления салицилатами
Дегидратация и нарушения равновесия электролитов должны корригироваться после первоначального назначения активированного угля, вызывания рвоты и других мер первой помощи.
Фаза 1
При длительности в несколько часов у больного может отмечаться относительная потеря гидрокарбонатов, в связи с чем требуется начать его лечение. Невосполнение их в достаточном количестве, даже на фоне щелочной реакции плазмы, может сопровождаться прогрессированием интоксикации с переходом процесса в фазу 2. Требуется постоянный контроль за pH плазмы в период инфузии гидрокарбонатов. С осторожностью следует назначать калий даже при его нормальных величинах в плазме; в моче можно измерять для документации его экскреции.
Фаза 2
Принципиальным представляется восполнение гидрокарбонатов и калия. Недостаточное количество последнего приводит к дальнейшему истощению его запасов в организме и невозможности ощелачивания мочи. Требуется по меньшей мере 20-40 ммоль/л калия.
Фаза 3
Дальнейшая коррекция обычно выраженной дегидратации направлена на замещение калия и назначение гидрокарбонатов. Обычно требуется не менее 40 ммоль/л калия.
Во всех фазах ощелачивание мочи способствует экскреции салицилатов.
Форсированный диурез, составляющий 3-6 мл/(кг-ч), не так важен, как ощелачивание. Минимальное обеспечение жидкостью должно обеспечивать выделение 2 мл/(кг-ч) мочи. Форсированный диурез может осложнить легочный отек и мало что меняет в лечении при адекватном ощелачивании мочи. Не рекомендуется использовать ацетазоламид и трис-(гидроксиметил)-аминометан из-за сопряженных осложнений. Глюкоза может быть назначена в процессе лечения, при этом требуется контролировать ее уровень.
Гемодиализ может быть эффективным при выраженной интоксикации, когда ощелачивание не сопровождается эффектом. Специфических величин, которые могли бы стать индикаторами (показаниями к проведению гемодиализа), не существует, так как даже очень высокий уровень салицилатов (выше 1000 мл/л) может быть скорригирован ощелачиванием. Перитонеальный диализ почти всегда бесполезен даже при добавлении альбумина. Гемосорбция с угольным сорбентом может быть дополнительным полезным мероприятием, однако водно-электролитные нарушения легче скорригировать с помощью гемодиализа.